Immunologi

Medfödda immunförsvaret

Ospecifikt immunförsvar som bygger på evolutionär erfarenhet. Aktiveras omedelbart vid infektion, men har ett begränsat antal receptorer och känner därför endast igen ett begränsat antal mikrober. Består av det yttre och inre försvaret.

Yttre medfödda försvaret, består av anatomiska barriärer, hud och slemhinnor, med olika antimikrobiella egenskaper:

• Mekaniska egenskaper: tight junctions i epitel, longitudinellt flöde av luft eller vätska, rörelse av slem av cilier, vätskor (t.ex. tårar)
• Kemiska egenskaper: antimikrobiella peptider (AMPs), lågt pH, enzymer, fettsyror
• Mikrobiologiska egenskaper: bakterieflora (mikrobiota)

Inre medfödda försvaret, består av försvarsmolekyler och försvarsceller (leukocyter).

Hematopoes, utvecklingen av blodkroppar som sker i primära lymfoida organ: benmärg och tymus. Hematopoetiska stamceller bildar progenitorer som differentierar och ger upphov till myeloida och lymfoida celler.

Myeloida celler:

• blodburna
  • monocyt, differentierar till makrofager vid invandring till vävnad (diapedesis)
  • neutrofil, rekryteras i stort antal vid infektion/skada, tar upp mikroorganismer genom fagocytos och bryter ner dem i intracellulära vesiklar
  • eosinofil och basofil, sekreterar enzymer och toxiska proteiner vid aktivering, kan orsaka allergier
• vävnadsburna
  • makrofag, effektiv fagocyt, producerar inflammatoriska mediatorer som rekryterar andra leukocyter
  • dendritisk cell, tar upp patogener genom fagocytos eller makropinocytos, bryter ner dem och presenterar deras antigener för lymfocyter
  • mastcell, innehåller granula med inflammatoriska mediatorer, t.ex. histamin

Antimikrobiella peptider (AMPs), amfifila peptider som depolariserar och permeabiliserar membran hos bakterier, vilket inducerar celldöd (lysis). Kan verka både intra- och extracellulärt.

Komplementsystemet, olika plasmaproteiner (komplementfaktorer) som existerar fritt i blodet. Dessa förenklar fagocytos genom opsonisering, rekryterar immunceller (agerar som kemokiner) och bildar tillsammans membrane attack-complex (MAC). Komplementsystemet aktiveras genom tre vägar, som alla leder till bildning av olika C3-konvertas:

• Klassiska vägen
  1. C1-komplex binder till patogen antingen direkt eller indirekt (via antikroppar)
  2. Proteaser associerade med C1-komplexet klyver C4 till C4a/b och C2 till C2a/b
  3. C4b binder till ytan på patogen och binder till C2b, vilket bildar ett C3-konvertas (C4b2b)
• Lektinvägen
  1. Lektiner (kolhydratbindande proteiner), t.ex. ficcoliner eller mannosbindande lektin (MBL), binder till kroppsfrämmande kolhydrater
  2. Vidare homolog med “klassiska vägen” (steg 2 och 3) → bildar ett C3-konvertas (C4b2b)
• Alternativa vägen
  1. C3b binder direkt till patogen och kommer från
     • ovan aktiveringsvägar
     • spontan hydrolys
  2. Faktor B binder till C3b
  3. Faktor D klyver Faktor B till Faktor Ba/b
  4. C3b och Faktor Bb bildar ett C3-konvertas (C3bBb)

C3-konvertas, olika typer av komplex som har gemensamt att de klyver C3 till C3a/b. C3b är ett opsonin, men kan även binda till C3-konvertas och bildar då C5-konvertas. C3a agerar som ett kemokin.

Antalet C3b-molekyler ökar exponentionellt, då varje aktiveringsväg producerar flera C3-konvertas, som i sin tur kan klyva många fler C3-molekyler.

C5-konvertas, klyver C5 till C5a/b. C5a agerar som ett kemokin, medan C5b bildar membrane attack-complex (MAC) tillsammans med komplementfaktorerna C6-C9.

Membrane attack-complex (MAC), bildar en por i yttermembranet hos vissa gramnegativa bakterier och orsakar cellysis.

Opsonisering, proteiner i immunförsvaret, främst antikroppar och komplementproteiner (främst C3b), fästs på en patogens yta i syfte att underlätta för fagocyter att fagocytera patogenen.

Fagocytos, en typ av endocytos, processen genom vilken en cell (fagocyt) internaliserar en mikroorganism, vilket bildar en fagosom. Fagosomen fuserar med lysosomer och bildar fagolysosom, varvid enzymer dödar cirka 2% av patogener. Fagolysosomen kan fusera med primära och sekundära granula, vilket leder till vidare nedbrytning av patogen.

Respiratory/oxidative burst, reaktion hos fagocyter med syfte att degradera intracellulära mikroorganismer. Aktiveras under fagocytos vid stimulering av fMLP- och C5a-receptorer, vilket inducerar ansamling av komponenter till NADPH-oxidas i fagosomens membran. NADPH-oxidas omvandlar syre till syreradikaler (O₂ → O₂^–), som sedan bildar olika reaktiva molekyler, vilka dödar mikroorganismer tillsammans med fagocyten.

Pathogen associated molecular patterns (PAMPs), molekyler typiska för mikroorganismer, t.ex. peptidoglykaner, liposackarider, flagellaproteiner eller viralt DNA/RNA.

Damage associated molecylar patterns (DAMPs), frigörs vid vävnadsskada och nekrotisk celldöd, t.ex. cytosolproteiner, kärnproteiner, nukleosomer eller fragment av extracellulärt matrix.

Pattern recognition receptors (PRRs), receptorer som detekterar PAMPs och DAMPs:

• fagocytiska PRRs, cellytereceptorer som vid stimulering → fagocytos
  • Fc-receptor
• signalerande PRRs, vid stimulering → signalering (produktion av mediatorer)
  • toll-like receptors (TLRs)
  • NOD-like receptors
  • RIG-I-like
    • RIG-I
    • MDA-5
  • cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS)

Fc-receptor, binder till Fc-delen hos antikroppar bundna till patogener eller infekterade celler.

Toll-like receptors (TLRs), transmembranproteiner som detekterar PAMPs. Vid inbindning av ligand stimuleras olika transkriptionsfaktorer, vilket ökar produktionen av mediatorer. Kan vara bundna till plasmamembranet (detekterar bakteriekomponenter) eller till membran på endosom (detekterar virala nukleinsyror).

NOD-like receptors, intracellulära receptorer som detekterar intracellulära PAMPs och DAMPs associerade med cellstress.

RIG-1-like receptors, intracellulära receptorer som detekterar virala PAMPs. T.ex. RIG-I (detekterar enkelsträngat RNA) och MDA-5 (detekterar dubbelsträngat RNA).

“cGAS–STING”-signaleringsvägen, detektion av cytosoliskt dubbelstängat DNA (från virus eller skadade mitokondrier) triggar igång uttryck av inflammatoriska gener. Vid inbindning av DNA till cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS) aktiveras Stimulator of Interferon Genes (STING) som stimulerar produktion av typ 1-interferon och kemokiner.

Mediatorer, produceras av aktiverade sensorceller:

• cytokiner, bred kategori av små proteiner med viktig funktion i cellsignalering
  • inflammatoriska cytokiner, inducerar lokal inflammation och sprids från infektionshärden → systemiska effekter, t.ex. produktion av neutrofiler, förhöjd kroppstemperatur, nedbrytning av fett och muskler
    • IL-6, stimulerar produktion av akutfasproteiner i levern, t.ex. C-reaktivt protein (CRP) eller mannosbindande lektin (MBL), som aktiverar opsonisering hos komplementsystemet
    • TNF-α, får dendritiska celler att migrera till lymfnoder → aktiverar adaptiva immunförsvaret
  • kemokiner, inducerar kemotaxi hos närliggande celler
  • typ I-interferoner (typ I-IFN), produceras vid virusinfektioner, rekryterar andra immunceller (NK-celler) och skyddar celler som ännu inte blivit infekterade av virus genom att binda till IFNAR-receptorer som stimulerar genuttryck för enzymer som hindrar virusreplikering; genom att stoppa cellens proteinsyntes, förhindra membranfusion och degradera viralt DNA
    • IFN-α, produceras framförallt av immunceller
    • IFN-β, produceras av andra celltyper, t.ex. fibroblaster
• lipidmetaboliter
  • prostaglandiner
  • leukotriener
• antimikrobiella molekyler
  • AMPs
  • NO (kväveoxid)
  • syreradikaler
• hormoner
  • histamin, orsakar svullnad av slemhinnor, vilket ökar permeabiliteten i blodkärl, men det kontraherar andningsorganen och kan leda till andnöd

Inflammation

Inflammation, respons på skada eller infektion i vävnaden med syfte att rekrytera försvarsceller och försvarsmolekyler. Beskrivs med fem symptom: rodnad, lokal värmeökning, svullnad (ödem), smärta, och nedsatt funktion (pga svullnad, ffa leder). Rodnad och värme orsakas av ökat blodflöde till det inflammerade området. Dilation och ökad permeabilitet av lokala blodkärl leder till att blodplasma och leukocyter läcker ut i vävnaden, vilket orsakar svullnad. Smärtan orsakas av att mediatorer, t.ex. histamin och prostaglandiner, stimulerar nervceller och av att svullnaden trycker på nervändsslut (nociceptorer). Akut inflammation föregår kronisk inflammation, men behöver inte utvecklas till det.

Akut inflammation, medieras av fagocyterande celler (makrofager och granulocyter), vilka producerar mediatorer som verkar på de lokala blodkärlen

1. Glattmuskelceller i arterioler relaxerar och prekapillära sfinktrar öppnas → vasodilation → ökat blodflöde till kapillärbädd och postkapillära venoler → ökat tryck → vasodilation i venoler
2. Kontraktion av endotelceller och förlust av cell junctions (främst i venoler) → ökad permeabilitet för blodplasma och plasmaproteiner
3. Inflammatoriska celler rekryteras från blodbanan till vävnaden (diapedes)

Diapedes (främst neutrofiler, men senare även monocyter):

1. “Rolling”, leukocyt binder till selektin på endotel och rullar längst det
   • mediatorer ökar uttryck av P-selektin, E-selektin och ICAM-1 på endotel
   • s-Le^x (kolhydratstruktur) på leukocyt binder till E-selektin
2. “Arrest”, aktivering av integriner på leukocyt ökar bindningsstyrkan med endotel, vilket gör att cellen stannar upp
   • stimulering av receptorn CXCL8 aktiverar integrinet LFA-1
   • LFA-1 binder starkt till ICAM-1
3. “Extravasation”, leukocyt migrerar genom endotelet och in i vävnaden
   • leukocyt migrerar kemotaktiskt mot CXCL8-gradient

Adaptiva immunförsvaret

Specifikt försvar mot mikroorganismer som utvecklas under individens livstid. Baseras på selektion, proliferation och differentiering av lymfocyter med antigenspecifika receptorer som kan indentifiera främmande patogener. Delas upp i cellmedierat- och antikroppsmedierat (humoral) försvar.

1. Detektion, mikroorganismer identifieras och bryts ner av fagocyter, som presenterar antigener på cellytan
2. Aktivering och differentiering, lymfocyter aktiveras av antigenpresenterande celler, vilket leder till differentiering av dessa till effektorceller
3. Effektorfas, effektorceller utför effektorfunktioner
4. Avslutningsfas, eliminering av effektorceller i slutet av immunsvaret

Det finns flera olika typer av lymfocyter:

• T-celler, bidrar till cellmedierat försvar, uttrycker T-cell-receptor (TCR) och kategoriseras efter vilken co-receptor de uttrycker, CD8 eller CD4
  • CD8-T-celler identifierar peptider bundna till MHC-I, differentierar till cytotoxiska T-celler
  • CD4-T-celler identifierar peptider bundna till MHC-II, differentierar till T-hjälparceller
    • T_H1 producerar IFN-γ, som stimulerar makrofager till att öka sin intracellulära degradering av bakterier
    • T_H2 producerar cytokiner som främjar reaktion mot parasiter
    • T_H17 producerar cytokiner som främjar reaktion mot extracellulära bakterier och svampar
• B-celler, bidrar till humoral immunitet genom att producera antikroppar. Presenterar även antigener och frisätter cytokiner
• ILCs (innate lymfocyte cells) reagerar på cytokiner från sensorceller och producerar själv cytokiner som påverkar lokala celler och rekryterar myelomonocytiska celler (monocyter, granulocyter) från blodet, skickar ut samma signaler som effektor CD4-T-celler
  • NK-celler (natural killer), analog funktion till cytotoxiska T-celler

Lymfatiska systemet, dränerar vävnaden från extracellulär vätska och lymfocyter, och transporterar det som lymfa som slutligen återvänder till blodet. Består av lymfatiska kärl och primära/sekundära lymfoida organ.

• blod → lymfkörtel → lymfa → hjärta → blod
• blod → mjälte → blod

Primära lymfoida organ, producerar naiva lymfocyter. T.ex. benmärg (B-celler och T-celler) och tymus (T-celler).

Sekundära lymfoida organ, där naiva lymfocyter förvaras och aktiveras. T.ex. lymfkörtlar, mjälten, peyerska plack, slemhinnor. Naiva T- och B-celler uttrycker kemokinreceptorer (CCR7, CXCR5) och kan därför ansamlas i olika områden genom kemotaktisk migration.

• T-celler (CCR7) → T-cells zon
• B-celler (CCR7/CXCR5) → lymfoid follikel

Lymfkörtel, förvarar naiva T- och B-celler samt andra residenta leukocyter, främst makrofager och dendritiska celler. Lymfocyter tar sig in i lymfkörteln via speciella venoler, high endothelial venules (HEV).

Mjälten, organ som upptäcker blodburna infektioner. Innehåller många makrofager som överför antigen till dendritiska celler.

Detektion

Antigenpresenterande cell (APC), cell som uppvisar antigen på sin cellyta via MHC-receptorer, t.ex. dendritiska celler, makrofager, B-celler. Kan aktiveras både i perifer vävnad och i sekundära lymfoida organ (fritt antigen). Aktiverade APCs uttrycker ökat antal MHC:peptid-komplex, fler co-stimulerande molekyler (B7, CD40), samt kemokinreceptor CCR7 som reagerar på kemokingradient från lymfkärl, vilket leder till migration till T-cells zon i lymfkörtel. Andra aktiverade sensorceller producerar cytokiner som inducerar APC att producera olika cytokiner beroende på infektionens natur.

Major histocompatibility complex (MHC), typ av cellytereceptorer som binder till antigener och uppvisar dem på cellytan med syfte att aktivera lymfocyter. Bildas av ER-bundna ribosomer. Utan rådande infektion presenterar MHC kroppsegna peptider, vilket utgör en viktig funktion för att utveckla tolerans hos T-celler. MHC-molekyler uppvisar en hög polymorfi, med störst skillnad i det peptidbindande området, peptide-binding groove, på grund av stor variation i allelerna som kodar för dessa. Individer är oftast heterozygota (två olika alleler). Det finns två klasser av MHC-molekyler, MHC-I och MHC-II, som skiljer sig i både struktur och uttrycksmönster.

MHC-I, uttrycks på alla celler med cellkärna och binder till CD8 T-celler.

1. MHC-I α-kedjor binder tillsammans med calnexin
2. β₂-mikroblobulin binder in och calnexin disassocierar
3. MHC-I-komplexet binder till TAP via tapsin
4. MHC-I-peptidbindande komplex bildas tillsammans med chaperoner (calreticulin, ERp57)
5. Patogener tas upp genom fagocytos (DC och makrofager) eller generell endocytos (B-celler) och bildar fagolysosom som klyver proteiner till mindre peptider
6. Proteasomer (proteinkomplex i cytosolen) degraderar protein till peptider (8-10 aminosyror)
7. Peptider transporteras in i ER via TAP (aktiv transport)
8. När peptid binder till komplexet lämnar det ER i en vesikel och transporteras till cellens yta

MHC-II, uttrycks framför allt på APC och binder till CD4 T-celler.

1. MHC-II bildar ett komplex tillsammans med invariant chain (li), som blockerar inbindning av peptider, t.ex. från MHC-I-vägen
2. Invariant chain degraderas, men lämnar CLIP bunden som ligand till MHC-II
3. Patogener bryts ner till peptider av proteaser i endosomer som fuserar med MHC-vesikel, där CLIP blockerar inbindning till MHC-II
4. HLA-DM binder till MHC-II och CLIP disassocierar, vilket tillåter peptider att binda in
5. MHC-II transporteras till cellens yta

Aktivering och differentiering

Antigenpresentation, aktiverade dendritiska celler binder till T-celler och uppvisar antigen. Bindningen medieras av cellvidhäftande molekyler.

Aktivering av T-celler, sker genom tre olika signaler från aktiverad APC:

1. Aktivering, MHC:peptid-komplex → TCR
   1. Inducerar konformationsförändring i LFA-1 som ökar affinitet för ICAM-1 och ICAM-2, vilket stabiliserar associationen mellan T-cell och APC
2. Överlevnad, B7 → CD28
   1. Aktiverar signalväg som inhiberar apoptos och ökar proliferation hos T-cell
3. Differentiering, cytokiner → cytokinreceptorer
   1. Aktiverad APC utsöndrar cytokiner specifika till antigenet, vilket leder till specifik effektorfunktion hos T-cell

Proliferation (T-cell), aktivering av T-cell leder till att cellen uttrycker IL-2-receptor med hög affinitet för IL-2 samt produktion av IL-2 → autokrin signalering som leder till accelererad cellcykel

Aktivering av CD8-T-celler, kräver T_H1 för optimal proliferation och produktion av minnesceller:

1. CD8-T-cellen differentierar till cytotoxisk T-cell av interaktion med MHC-I:peptid-komplex samt co-stimulering från APC
2. APC stimulerar CD4-T-celler till att producera IL-2, som via parakrin signalering får CD8-T-celler att proliferera och bilda minnesceller

Aktivering av B-celler, sker på två olika sätt beroende på om antigenet är T-cellsberoende eller ej:

• T-cellsberoende aktivering, krävs för främmande proteiner, genererar antikroppar med högre affinitet och mer mångsidig funktion, jämfört med T-cellsoberoende aktivering
  1. B-cell-receptor (BCR) binder antigen, som tas upp via receptormedierad endocytos och degraderas
  2. Aktiverad B-cell migrerar till T-cells zon i lymfkörtel och uttrycker molekylen CD40
  3. Antigen presenteras genom MHC-II för T-hjälparceller som redan har aktiverats med samma antigen
  4. T-hjälparcell utsöndrar cytokiner och uttrycker CD40L (cellyteprotein), som binder till CD40 på B-cell, vilket stimulerar proliferation, isotype switch och somatisk hypermutation samt styr differentiering
  5. Aktiverade B-celler differentierar i två steg till (1) plasmablaster samt (2) plasmaceller och minnes-B-celler
• T-cellsoberoende aktivering, krävs för främmande polysackarider och ometylerat DNA

Differentiering av aktiverade B-celler:

1. Utanför lymfoida folliklar → plasmablaster
2. Germinalcentrum, område i lymfoida folliklar där aktiverade B-celler undergår intensiv proliferation och differentiering till plasmaceller

Somatisk hypermutation, programmerad mutation av nukleotidsekvens som kodar för antigenbindande region på B-cellreceptorer. Sker i dotterceller till aktiverade B-celler som prolifererar vid infektion. När antigen i kroppen minskar främjas dotter-B-celler med hög affinitet för antigenet, medan andra dotter-B-celler degenereras, vilket kallas affinity maturation.

Isotype switch/Immunoglobulin class switching, cytokinsignaler stimulerar B-cellen att producera andra antikroppklasser, t.ex. från IgM till IgG. Endast den konstanta delen av den tunga kedjan ändras, medan den variabla delen kvarstår.

Effektorfas

Identifiering av infektionshärden, aktiverad T-cell uttrycker adhesionsmolekyler (integriner, “homing-receptorer”), som fäster till inflammerat blodkärlsendotel, och kemokinreceptorer, som detekterar kemokingradient → diapedes

T-hjälparceller (CD4-T-celler), angriper patogener indirekt genom att öka effektorfunktioner hos myelomonocytiska celler (monocyter och granulocyter).

T-hjälparcell	TH1	TH2	TH17
Inducerande cytokiner	IL-12 IFN-γ	IL-4	IL-6, IL-23 TGF-β
Funktion	stimulerar makrofagens antimikrobiella funktioner för att öka degradering av intracellulära bakterier	ökar barriärimmunitet i slemhinnor för att skydda mot parasiter	stimulerar produktion av AMPs hos epitelceller och rekryterar neutrofiler för att skydda mot extracellulära bakterier

Cytotoxiska T-celler (CD8-T-celler), inducerar apoptos i virusinfekterade celler genom att sekretoriska vesiklar (granula) överför membranpenetrerande och pro-apoptotiska proteiner som aktiverar intrinsic pathway.

Innate lymfocyte cells (ILCs), amplifierar signaler från sensorceller och koordinerar det lokala medfödda immunförsvaret. Bidrar till rekrytering av myelomonocytiska celler och effektor T-celler. Aktiveras av cytokiner producerade av sensorceller.

Natural killer cells (NK-celler), inducerar apoptos hos virusinfekterande celler likt cytotoxiska T-celler, men NK-celler rekryteras tidigare i infektionsstadiet. Inhiberas av MHC-I som nedregleras vid virusinfektion → inhiberande signal förlorad → apoptos

Plasmablaster, producerar tidiga och svaga antikroppar, huvudsakligen IgM.

Plasmaceller, utsöndrar antikroppar.

Antikroppar, protein som detekterar antigen hos patogen. Består av två identiska tunga kedjor och två identiska lätta kedjor. Både tunga och lätta kedjor består av två regioner, en konstant del (Fc) och en variabel (Fab). De tunga kedjorna definierar antikroppens klass och funktion. Antikroppar har flera funktioner:

• Neutralisering, antikroppar inaktiverar funktioner hos patogener
• Opsonisering, antikroppar underlättar fagocytos av kapselförande bakterier
• Aktivering av komplementsystemet, C1-komplex kan binda till antikroppar på patogenens yta
• Sentisiering, NK-celler dödar celler beklädda med IgG, som binder presenterade virusantigener på infekterade celler

Klass	Valens	Beskrivning
IgA	4 (dimer)	Sekreteras som dimer, två monomerer bundna tillsammans av J-chain. Produceras främst vid epitel i slemhinnor. Kan passera över epitelceller, vilket gör dem viktiga i slem/tarm-försvaret. Finns i saliv, tårar och bröstmjölk
IgD	2 (monomer)	Främst antigenreceptor på naiva B-celler. Stimulerar basofiler och mastceller att producera antimikrobiella faktorer → allergireaktion
IgE	2 (monomer)	Binder till allergener och medierar sekretering av histamin från mastceller och basofiler → allergireaktion
IgG	2 (monomer)	Står för majoriteten av antikroppsmedierat försvar mot patogener. Kan passera placentan för att fostret passiv immunitet
IgM	10 (pentamer)	Många svaga bindningar, men hög aviditet (total styrka mellan antikroppens bindningsställen och antigen). Sekreteras först vid infektion

Immunologiskt minne

Minnescell, utvecklas från aktiverade T- och B-celler under aktiveringsprocessen. Kan utföra samma effektorfunktion då de aktiveras vid en framtida infektion av samma patogen.

• B-minnesceller, långlivade plasmaceller producerar antikroppar flera år efter infektion (serologiskt minne)
• T-minnesceller
  • T central memory cell (T_CM), cirkulerar via blod och lymfa
  • T effector memory cell (T_EM), cirkulerar och kan migrera in i kroppsväv
  • T tissue resident memory cell (T_RM), stannar kvar i vävnaden och ger snabbt lokalt svar vid nästa infektion

Andra exponering, immunförsvaret reagerar snabbare och producerar större mängd antikroppar.

Vaccinering, främjar produktion av antikroppar mot en specifik patogen. Döda eller levande och försvagade patogener eller komponenter av patogener injiceras i patient tillsammans med inflammatorisk adjuvans, vilket inducerar ett immunsvar.

• Konjugatvaccin, kolhydrat från bakteriens kapsel kopplas till ett protein
• Attenuerade vaccin, försvagade virus → ger både serologiskt minne och T-minnesceller
• Influensavaccin, uppvisar “antigenic shift”

Original antigenic sin (the Hoskin effect), immunsystemet använder immunologiskt minne när en andra, något annorlunda version av en patogen stöts på. Tidigare antikroppar, med sämre affinitet, används, som binder fler versioner av antigenet.

---

B-cellreceptor (BCR), består av en membranbunden immunoglobulin-molekyl (monomerisk version av sekreterad antikropp) och en signaltransduktions-del.

T-cellreceptor (TCR), består av två kedjor, TCR-α (analog till B-cellens lätta kedja) och TCR-β (analog till B-cellens tunga kedja). Varje kedja har en variabel och en konstant region, och kombinationen av kedjornas variabla regioner bildar en inbindningsplats för antigen.

Rearrangering, rekombination av gensegment (V, D och J) som kodar för toppen av variabel domän (hypervariabel region) hos en immunoglobulin, samt slumpmässiga punktmutationer vid förbindelser mellan dessa segment (junctional diversity). Processen sker under lymfocytutvecklingen i primära lymfoida organ och ger upphov till en varierad antibody repetoire. Icke-produktiva rearrangeringar sker i två av tre fall och om båda kromosomerna blir felaktiga leder det till apoptos. En liknande process sker för T-cellreceptorer.

1. Varje individ ärver flera olika V, D och J gensegment som genomgår slumpmässig rekombination
2. Recombination signal sequences (RSS) finns på båda sidor av varje gensegment
3. RAG1 och RAG2 bildar en hairpin-loop där två gensegment förs samman
4. RSS och mellanliggande DNA avlägsnas
5. DNA ändarna sammanfogas genom ett reparationssystem (non-homologous end-joining) som leder till förändringar i nukleotidsekvensen (junctional diversity)

Recombination signal sequences (RSS), nukleotidsekvens av specifikt mönster: → 7 nukleotider (heptamer) + 12/23 nukleotider + 9 nukleotider (nonamer)

Allelic exclusion, då ett funktionsdugligt receptorprotein produceras från den ena allelen stängs uttrycket av för den andra. En lymfocyt får därför endast en specificitet för antigen.

Selektion

Dubbelpositiva tymocyter, T-celler uttrycker både CD8 och CD4 efter rearrangering, och är därför dubbelpositiva.

Selektion av T-celler, dubbelpositiva tymocyter nedreglerar antingen CD8 eller CD4, beroende på vilken MHC-klass de interagerar med, och T-celler som inte interagerar med någon MHC-molekyl alls eller via en för stark bindning, eller är självreaktiva, selekteras bort (negativ selektion). T-celler som interagerar med MHC via en normalstark bindning selekteras vidare (positiv selektion).

Självtolerans, kroppsegna antigen inducerar i normalfallet inte immunsvar, vilket beror på att T-cellerna lär sig skilja på kroppsegna och främmande peptider under selektionen. Kroppsegna peptider presenteras kroniskt (oral tolerans = från föda) utan effektiv co-stimulering eller signalerande cytokiner, medan peptider från mikroorganismer presenteras av aktiverade APC tillsammans med nödvändiga signaler.

Perifer tolerans, mekanism för att presentera kroppsegna antigen som inte presenteras i centrala lymfoida organ (benmärg och tymus), vilket sker efter att mogna T-celler har lämnat tymus.

Selektion av B-celler, omogna B-celler genomgår selektion mot självreaktivitet i benmärgen, vilket leder till nya rearrangeringar av lätta kedjans gensegment och ger ny antigenspecificitet → förlust av självreaktivitet