1. Farmakodynamik

Slutsatser

• Få receptorer är ’äkta receptorer’, de flesta är enzym som interagerar
• Konc.↔effekt
• Hög affinitet innebär inte stor effekt, ex. ifall lm är partiell agonist eller antagonist
• På en graf definieras TI som avståndet EC50 och TC50 (högre effekt än EC50)
• Hög potens hos lm =/= bättre

---

’Vad läkemedlet gör med kroppen’

Molekylära mål

• En struktur som tar emot neurotransmittorer eller hormoner (för denna föreläsningen)
• ’Dirty drug’ – påverkar flera receptormål (istället för endast det intenderade målet)

Lm↔mål-interaktion

• Oftast reversibel
• Bindningsstyrka avgörs av
  1. Koncentration av lm
  2. Affinitet

---

• Affinitet – ’dragningskraft’ mellan lm och mål Hög affinitet innebär inte stor effekt, ex. ifall lm är partiell agonist eller antagonist
• Dissociationskonstant – mått på affinitet
  • Affinitet och koncentration korelerar invers med dissociationskonstant
• Receptorprofil – tabell som visar lm’s dissociationskonstant till olika receptorer
  • Utreder ’dirty drug’

---

Agonist-begrepp

• Full agonist
• Partiell agonist
• Antagonist

Koncentration

• Effekt – maximal verkan av lm Om två lm är lika effektiva kan de uppnå samma max-verkan, men det kan krävas olika koncentrationer mm. för att uppnå detta maximum
  • Korrelerar direkt med koncentration
  • För hög effekt kan vara skadligt
  • Bäst effekt (mest önskvärd) kallas terapeutiskt fönster
• Potens – behövd konc. av lm för att få effekt ’av definierad storlek’ (ex. EC50?)
  • Invers korrelation med lm’s affinitet
• EC50 (effective concentration) – konc. som ger 50% av maximal effekt
  • Korrelerar invers med potens (hög EC50 = lågpotent)

Dos-responskurva: Alla lm ([A]) är lika effektiva. X representerar 50% (EC50) av max-effekt. För att uppnå EC50 krävs det endast en låg konc. av A, högre konc. av A1 och ännu högre av A2. Därmed är A mer potent än de båda andra, medan A1 är mer potent än A2.

Response (y-axel) = effekt. Lm B behövs lägre konc. för att uppnå 50% effekt, alltså lägre EC50, hög potens. Lm A är mindre potent men har högre max-effekt (mer effektivt).

• TC50 – den konc. som ger toxisk effekt hos 50% av population
• LC50- konc. som orsakar letal (dödlig) effekt hos 50% av population

---

• ED50 (effective dosage) – dos som ger önskad effekt hos 50% av population
• TD50
• LD50

---

Dos/effekt-relation

$dos/effect = dos/konc. × konc./effect$

• Dos-effekt används oftare pga. konc. går att utesluta och både farmakokinetik- och dynamik ingår
  • Dos-konc. är farmakokinetik (kroppen påverkar lm så att en viss konc. uppstår efter en viss dos)
  • Konc.-effekt är farmakodynamik (konc. av lm ger viss effekt på kroppen)

---

Terapeutiskt index (TI)

$TI = TD50/ED50$, eller $TC50/EC50$

• TI är alltså toxiskt index delat med effekt-index
  • På en graf definieras TI som avståndet EC50 och TC50 (högre effekt än EC50).

---

Interaktioner mellan lm

1. Synergism – förstärkt reaktion vid kombination
2. Antagonism – försvagad effekt
3. Ökade biverkningar

2. Farmakokinetik

---

Vad kroppen gör med läkemedlet

’ADME’

1. Absorption → Biotillgänglighet
2. Distribution → Distribuitionsvolym
3. Metabolism
4. Exkretion

• Elimination = Metabolism + Exkretion → Clearance & halveringstid

Graf på serum/plasmakoncentration på y-axeln och tid på x-axeln. Första steget i ADME (absorption) ses redan innan x=0 och är en uppåtstigande kurva.

Absorption

Från administreringsställe till systemkretsloppet, två faktorer för beräkning:

1. Cmax – maximal serumkonc.
   • dos kan påverka
2. tmax – när i tid Cmax uppnås
   • ofta ca. 30 min
   • intravenöst ⇒ tmax = 0/turnma

---

• Biotillgänglighet – mängd av dos som når systemkretslopp
  • Första primära parametern

---

• First-pass effect – peroral eller duodenal administration ⇒ lm passerar lever innan distrubtion i kroppen vilket innebär att lm delvis metaboliseras (levern) redan innan distributionen

Distribution

Distributionsvolym (Vd)

2. Andra primära parametern

---

• Proteinbindning
  1. Albumin!
     1. reducerat albumin vid lever-, njurinsufficiens, inflam. & reumatism, bantning, näringsbrist
     2. mindre lm binder till albumin → mer fritt LM → mer LM kan interagera med mål → starkare effekt/mer potent → kan ge bieffekter
     Ex. normalt sett binds 90% av LM upp av albumin och endast 10% är fritt och verksamt på mål. Albuminbrist → 80% binds upp och 20% verksamt, en ökning med 2 ggr och potentiella biverkningar.
     • Flera lm samtidigt ⇒ konkurrens om albumin och det ena lm kan få en högra fri konc. och verkan.
  2. P-glykoprotein
     1. cytostatika