Fall 7: Cellsignalering
En pensionerad man behandlas för högt blodtryck och ordineras Viagra för sin impotens. Inte en särskilt bra kombination.
Centralt innehåll
- Förklara mekanismer varmed signaler från cellens utsida tas emot, förmedlas och leder till ett cellulärt svar, samt ge exempel på hur signalernas intensitet och varaktighet regleras
Relevant material
Osmosis
Youtube
🔑 Nyckelkoncept
Hur regleras lipolysen?
Gemensam nämnare – cAMP (stimulerar)
Stimulerande
- Adrenalin kopplar till adrenerg GCPRs och aktivt G-protein stimulerar AC.
- AC aktivitet omvandlar ATP till cAMP.
- cAMP stimulerar PKA som fosforylerar HKL (HormonKänsligt Lipas).
- Fosforlyerlar HKL är den aktiva formen som bryter ner triglycerider.
Hämmande
- Insulin binder till IRTK vilket aktiverar IRS.
- IRS kan i sin tur stimulera PI3K genom att binda till det via SH2-domän.
- PI3K fosforylerar PIP2 till PIP3, som är membranbundet och rekryterar PKB/Akt från cytosolen, bindning via PH-domän som aktiverar PKB/Akt.
- PKB/Akt fosforylerar Fosfodiesteras (PDE) vilket är den aktiva formen.
- Fosfodiesteras omvandlar cAMP till AMP.
- Fler ex. på funktioner från IRTKs:
- SNAREs för vesiklar som bär GLUT4 aktiveras och fusering med membranet sker -> glukos in i cell.
- Fler ex. på funktioner från IRTKs:
Hur fortlöper Gq, Gs, Gi och RTKs olika signalvägar?
Gq
- Gq-protein vid aktivering (alfa-GTP) -> PLC aktiveras och klyver PIP2 till IP3 (inositol trifosfat, cytosol) + DAG (dialglycerol, membranbundet).
- IP3 diffar in i ER -> öppnar Ca2+ kanaler -> Ca2+ i cytosol
- PKC (Ca2+) aktiveras (DAG-bundet enzym) -> fosforyleras andra protein.
- Ca2+ kan även binda till calmodulin som i sin tur stimulerar CaM-kinaser.
Minnesregel: GQ magazine, upplaga C.
Gs
- Gs-protein vid aktivering (alfa-GTP) -> stimulerar AC (adenylat cyklas) -> ATP defosforyleras till cAMP (cykliskt AMP)
- cAMP interagerar med PKAs (AMP) reglerande enhet och får den att dissociera från katalyserande enhet
- Katalyserande enhet kan fosforylera andra protein, ex. CDK’s -> celltillväxt.
Gi
- Gi prot vid aktivering (alfa-GTP) -> hämmar AC = hämmar Gs respons -> kan inaktivera celler (ex. cell-cycle arrest).
RTK
- Ligand binder in till receptor på utsidan av cell -> RTK dimeriserar (två RTK binder till varandra) -> fosforylerar varandras tyrosin-grupp.
- 2nd messenger fosforyleras -> vidare cell respons.
Tre versioner:
- Fosfolipas C -> (PIP2 -> DAG + IP3) -> aktivt PKC (som Gq).
- RasGEF (via adaptorprotein) -> aktiverar Ras-protein -> MAP kinas.
- PI3K aktiveras (av ex. insulin, PDGFs) -> aktiverar Akt/PKB -> Bad(apoptos)/mTor(tillväxt).
Kan varmt rekommendera diagrammet på s. 862 i the Cell (6th edition) över de olika signalvägarna, bra att ha koll på den bilden.
Hur kan vi minska en cells sensitivitet för yttre signaler?
Receptorsignalering
- minska antalet aktiva receptorer
- skicka till endosomer via vesiklar
- bryta ner i lysosom
- exocyteras
- skicka till endosomer via vesiklar
- inaktivera receptorer
- receptorhämmande protein
- inaktivera protein i den vidare signaleringsvägen
Vad skillnaden på ett monomert och ett trimert G-protein?
Monomert kräver GEF/GAP medan trimert G-protein fosforylerar GTP självt.
Exempel på monomert G-protein är Ras i RTKs MAP-signalkedja. Genetisk problematik som orsakar överaktivitet i signalkedjorna påverkar ofta Ras.
Vad gör PKG? Hur aktiveras det?
- Stimulering av GC (via ex. NO) -> GTP till cGMP
- cGMP stimulerar PKG som stimulerar kalciumpump som för Ca2+ IN i ER/SR.