Fall 7: Cellsignalering

En pensionerad man behandlas för högt blodtryck och ordineras Viagra för sin impotens. Inte en särskilt bra kombination.

Centralt innehåll

  • Förklara mekanismer varmed signaler från cellens utsida tas emot, förmedlas och leder till ett cellulärt svar, samt ge exempel på hur signalernas intensitet och varaktighet regleras

Relevant material

Osmosis

Youtube

🔑 Nyckelkoncept

Hur regleras lipolysen?

Gemensam nämnare – cAMP (stimulerar)

Stimulerande

  1. Adrenalin kopplar till adrenerg GCPRs och aktivt G-protein stimulerar AC.
  2. AC aktivitet omvandlar ATP till cAMP.
  3. cAMP stimulerar PKA som fosforylerar HKL (HormonKänsligt Lipas).
  4. Fosforlyerlar HKL är den aktiva formen som bryter ner triglycerider.

Hämmande

  1. Insulin binder till IRTK vilket aktiverar IRS.
  2. IRS kan i sin tur stimulera PI3K genom att binda till det via SH2-domän.
  3. PI3K fosforylerar PIP2 till PIP3, som är membranbundet och rekryterar PKB/Akt från cytosolen, bindning via PH-domän som aktiverar PKB/Akt.
  4. PKB/Akt fosforylerar Fosfodiesteras (PDE) vilket är den aktiva formen.
  5. Fosfodiesteras omvandlar cAMP till AMP.
    1. Fler ex. på funktioner från IRTKs:
      1. SNAREs för vesiklar som bär GLUT4 aktiveras och fusering med membranet sker -> glukos in i cell.
Hur fortlöper Gq, Gs, Gi och RTKs olika signalvägar?

Gq

  1. Gq-protein vid aktivering (alfa-GTP) -> PLC aktiveras och klyver PIP2 till IP3 (inositol trifosfat, cytosol) + DAG (dialglycerol, membranbundet).
  2. IP3 diffar in i ER -> öppnar Ca2+ kanaler -> Ca2+ i cytosol
  3. PKC (Ca2+) aktiveras (DAG-bundet enzym) -> fosforyleras andra protein.
    1. Ca2+ kan även binda till calmodulin som i sin tur stimulerar CaM-kinaser.

Minnesregel: GQ magazine, upplaga C.

Gs

  1. Gs-protein vid aktivering (alfa-GTP) -> stimulerar AC (adenylat cyklas) -> ATP defosforyleras till cAMP (cykliskt AMP)
  2. cAMP interagerar med PKAs (AMP) reglerande enhet och får den att dissociera från katalyserande enhet
  3. Katalyserande enhet kan fosforylera andra protein, ex. CDK’s -> celltillväxt.

Gi

  1. Gi prot vid aktivering (alfa-GTP) -> hämmar AC = hämmar Gs respons -> kan inaktivera celler (ex. cell-cycle arrest).

RTK

  1. Ligand binder in till receptor på utsidan av cell -> RTK dimeriserar (två RTK binder till varandra) -> fosforylerar varandras tyrosin-grupp.
  2. 2nd messenger fosforyleras -> vidare cell respons.

Tre versioner:

  • Fosfolipas C -> (PIP2 -> DAG + IP3) -> aktivt PKC (som Gq).
  • RasGEF (via adaptorprotein) -> aktiverar Ras-protein -> MAP kinas.
  • PI3K aktiveras (av ex. insulin, PDGFs) -> aktiverar Akt/PKB -> Bad(apoptos)/mTor(tillväxt).

Kan varmt rekommendera diagrammet på s. 862 i the Cell (6th edition) över de olika signalvägarna, bra att ha koll på den bilden.

Hur kan vi minska en cells sensitivitet för yttre signaler?

Receptorsignalering

  • minska antalet aktiva receptorer
    • skicka till endosomer via vesiklar
      • bryta ner i lysosom
    • exocyteras
  • inaktivera receptorer
    • receptorhämmande protein
    • inaktivera protein i den vidare signaleringsvägen
Vad skillnaden på ett monomert och ett trimert G-protein?

Monomert kräver GEF/GAP medan trimert G-protein fosforylerar GTP självt.

Exempel på monomert G-protein är Ras i RTKs MAP-signalkedja. Genetisk problematik som orsakar överaktivitet i signalkedjorna påverkar ofta Ras.

Vad gör PKG? Hur aktiveras det?
  1. Stimulering av GC (via ex. NO) -> GTP till cGMP
  2. cGMP stimulerar PKG som stimulerar kalciumpump som för Ca2+ IN i ER/SR.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.