Fall 8: Cellcykeln

En kvinna upptäcker en knöl i bröstet och diagnosticeras med cancer.

Centralt innehåll

  • Redogöra för molekylära mekanismer varmed yttre och inre signaler reglerar övergång mellan cellcykelns olika faser
  • Ge exempel på defekter och situationer som förorsakar celldöd samt förklara de bakomliggande molekylära och cellulära mekanismerna
  • Redogöra för olika mekanismer som kan leda till att en cell omvandlas till cancercell, samt ytterligare molekylära förändringar som bidrar till cancercellens förmåga att ge upphov till metastaser

Relevant material

Osmosis

Youtube

Sigrids överblicksbilder
När jag gick T1 skapade jag ”överblickar” på de flesta fallen. Jag gjorde de utifrån min bästa förmåga, så använd de på egen risk! Hoppas det kan hjälpa någon 🙂
Sigrid

🔑 Nyckelkoncept

Det viktigaste denna veckan är att ha koll på reglerande steg (checkpointsen, protein som är involverade i celltillväxt (pRb och p53!!!)) och grundläggande de olika stegen i celldelning.

Lycka till!

Vilken sorts reglering brukas vid olika checkpoints samt vad driver igenom övergången?

Pil (->) betyder ”ger” eller ”aktiverar”.
Liggande T (-|) innebär ”hämmar” eller ”inaktiverar”.

  1.  START
    • CDK-inhibitorer (ex. p27/21).
    • Yttre signal/mitogen -> RasGEF -> Ras-GTPas -> MAP-kaskad -> MYC -> cyklin D -> G1-CDK -| pRb -| E2f => aktivt E2f -> driver genom START pga stimulerar uttryck av cykliner (E, A) och CDKs (G1/S).
      • Hämning av fosforylerande av pRb är den vanligaste mekaniskmen i kroppen för att hämma cellproliferation.
  2. Initieraing av M-fas
    • Inhiberar fosfatas CDC25, som annars defosforylerar och aktiverar M-CDKs. WEE1 är aktivt (hämmar M-CDKs via fosforylering).
    • Ifall allt DNA är färdigreparerat slutar CDC25 att hämmas.
  3. Spindle-assembly (inte CDK-beroende)
    • Ifall kromosomer inte är korrekt bundna till kinetochora mikrotubuli -> fria kinetochorer aktiverar MCC som hämmar APC -> ingen cohesinnedbrytning -> ingen anafasinitiering.
      • Cohesinnedbrytning:
        • APC ubiquitinerar Securin -> securin slutar hämma Separas som bryter ner Cohesin.
  4. Försena avslutandet av M-fas
    • APC hämmas -> ingen ubiquitinering/nedbrytning av M/1-cyklin -> fortfarande aktivt M-CDK -> kan inte avsluta mitos.
Vad är och gör p53, samt när är den aktiv? Varför leder defekt p53 ofta till cancer?

P53 förhindrar cellens övergång till S-fas från G1-fas (cellcykelarrest).

  • Mekanism
    • DNA-skada -> (ATM) kinaser fosforylerar p53 -> aktivt p53 -> mer syntes av p21 (G1-CDK och G1/S-CDK-inhibitor)
    • Vid stor mängd skadat DNA -> p53 -> apoptos.

p53/ATM-kinaser är inte aktiva i M-fas, vilket betyder att spontana skador på DNA under M-fas kvarstår (och förhoppningsvis leder till apoptos när celler återkommer till G1-fas).

Defekt p53 -> ingen hämmning av replikation samt fortgående celldelning med skadat DNA -> muterade celler som inte slutar dela sig (ofta cancer).

Hur kan apoptos genomföras?

Antingen p53 eller caspasaktivering ger:

  • Intrinsic (internt reglerad)
    1. Bad hämmar Bcl2 som vanligtvis hämmar Bak/Bax
    2. Aktiva Bak/Bax -> cytokrom C från inre mitokondriemembran släpps ut i cytsosol 
    3. Cytokrom C + adaptor protein => prokaspas -> kaspas (kaskad) -> apoptosom -> apoptos.
  • Extrinsic (externt reglerad)
    • Ligand binder till receptor (TNF – tumor necrosis factor, ex. FAS) 
    • DISC binder till receptor och aktiveras
    • Kaspaskaskad -> apoptos.
Vad är och gör onkogener? Hur kan mutation uppstå? Exempel på saker som kan muteras? Vad kan dessa mutationer leda till?

Proto-onkogener kodar för protein som:

  • Growth factor receptors (ex. IRTKs)
  • Signaltransduktionsprotein (Ras-GTPas som vidaresignalerar ex. IRTK)
  • Transkriptionsfaktorer -> stimulerar cyklin och CDKs transkription (MYC)
  • Akt/PKB-derivat
    • Proliferationsprotein såsom mTor (ökar cellens upptag av näring från extracellulär matrix).
    • Protein som hämmar apoptos (Bcl2 -| (Caspas -> apoptos))
  • Mutation via
    • Överkorsning kromosomer (ex. MYC byter kromo -> CDK aktivitet)

Mutation av proto-onkogener -> överaktiv celldelning / hämmar apoptos.

Vad är och gör suppressorgener?

Suppressorgener kodar för protein som hindrar vidare cellcykel vid DNA-skada eller ger apoptos.

Suppressorgener kodar för bla

  • Rb-prot | E2F  = –| G1 -> S
  • P53 -> p21 -| G1->S

Mutation av suppressorgener innebär inga bromsar från G1 till S-fas.


2 Replies to “Fall 8: Cellcykeln”

  1. t1

    Till herman:

    Riktigt bra att ni skriver med nyckelkoncept tycker jag!:)
    För min del får jag mest ut av att bara läsa frågorna och fråga mig själv om jag kan svara på dem. Svaren hjälper inte så mycket i pluggandet då det finns bättre förklarat med bilder i böckerna, förutom att man kan checka av lite att man ungefär förstår dem i slutet av veckan. Formateringen kan kännas lite krånglig/otillgänglig med pilar och streck.
    Kanske kan man göra tydligare fokus på termer man behöver kunna rabbla o förstår utantill?

    I övrigt vill jag tacka så mycket för att ni gör detta, det uppskattas enormt!

    • Herman

      Hej!

      Tack så mycket för responsen – fingervisningar gör verkligen framtida projekt bättre!
      Jag förstår att förklaringarna kan vara kluriga, speciellt i början av veckan. Jag skrev nyckelkoncepten framförallt för min egen skull och det ligger många inbakade faktakunskaper för att förstå dem.

      Nu i T4 gör vi flashcards i Anki som fokuserar mer på begrepp och rote memory. Tror därmed du satt kniven på äggen vad gäller var fokus bör ligga med denna typen av pedagogik.

      Vi uppskattar att du uppskattar, om du kommer på fler visa ord – dela gärna med dig!

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *